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本剧改编自朱丽叶·麦克丹尼尔的小说，设定在1970年代早期，讲述玛克辛·西蒙斯（克里斯汀·韦格 饰）试图在美国最高档的餐桌——棕榈滩上流社会中占据一席之地。当玛克辛试图跨越富人和穷人之间那道不可逾越的
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艾纳（罗伯特·雷德福 Robert Redford 饰）拥有一段伤感的过去，车祸夺走了儿子格里芬（Trevor Moss 饰）的性命，而这车祸的始作俑者不是别人，正是自己的儿媳简（詹妮弗·洛佩兹 Jennifer Lopez 饰）。愤怒的艾纳无法原谅简的过失，无奈之下，简只得带着腹中的胎儿远走高飞。如今的艾纳生活在怀俄明牧场里，除了放牧，他还担负起了照顾被熊所伤的老朋友米特（摩根·弗里曼 Morgan Freeman 饰）饮食起居的责任。曾经的悲伤未曾消逝，但一对老友相互扶持，生活倒也宁静祥和。琼的再度
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霍莉（凯瑟琳·海格尔 Katherine Heigl 饰）与埃里克（乔什·杜哈明 Josh Duhamel 饰）被他们的共同好友诺瓦克夫妇撮合，结果第一次约会就是灾难性的。不过两人好歹相识了，从此在任何有幸共同出席、互打照面的场合互相拆台，闹出不少笑话。天有不测风云，一场车祸夺去诺瓦克夫妇的性命，律师整理遗嘱发现，他们把尚在襁褓中的小女儿苏菲的监护权留给了霍莉和埃里克共同所有。一对冤家就这样聚头在同一屋檐下，共同担起奶爸奶妈的职责。最开始两人依旧互看不顺眼，吵吵闹闹是家常便饭，甚至拉来各自炮友搅乱空气
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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在孔雀镇的铁路旁边，生活着一个有着灰暗过去的男子——约翰·斯基尔帕（希里安·墨菲 Cillian Murphy 饰），他自幼在母亲的淫威下长大，由此养成了压抑自闭的性格。在母亲去世后，约翰的人格分裂，其内心生出象征母性的女子埃玛。约翰就这样在男女两个身份间转换，过着平静而扭曲的隐蔽生活。 某个清晨，灾祸突然降临。一个火车头脱轨闯入约翰家的院子，正在晾晒衣物的埃玛受到惊吓，并且出现在小镇人民的面前。人们对此议论纷纷，约翰则希望尽快将火车头清除院子，然而政客们却打算以此作为政治斗争的砝码。面对种种混乱的局面，
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丹弗斯州立精神病院离波士顿不远，建于1860年代，最多时住了两千多名病人，如今已经废弃，等待重建，另作他用。重建之前需要将其中的石棉拆走，一家专门拆卸危险材料的公司承担了这个任务。 包括公司老板戈登在内的五个男人走进这座阴森的庞然大物。戈登家中有妻子和一个新生的女儿，指着他赚钱养家，因此他极力承揽下活计后还答应一周内干完两三周才能做完的工作；菲尔是个小头目，因为女朋友跟别人走了，吸上大麻；汉克就是拐走他女朋友的家伙，是个得意洋洋的赌徒，还时时嘲讽菲尔；跟着去的还有学法律的学生迈克和戈登的侄子杰夫，一个单纯