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故事发生在1845年，西部大迁徙的步伐刚刚迈出，想要穿越那片荒芜而又充满了凶险的蛮荒之地，除了需要足够的勇气和运气之外，智慧必不可少。三个家庭决定离开故土，寻找新的生活，为了自保，他们找到了一位名叫米克（布鲁斯·格林伍德 Bruce Greenwood 饰）的向导，希望他能够护送他们安全抵达目的地。 然而，当众人在米克所谓的近路上渐行渐远之时，越来越荒凉的景象和越来越陌生的环境让他们知道，他们迷路了。资源在渐渐的消耗，饥渴和恐慌逐渐消磨着人们的意志，就在大家觉得走投无路之际，一名当地土著的到来带来了新的希
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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
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弗兰克·卡斯特（托马斯·简 Thomas Jane 饰）的生命中，绝大部分时间都在于死神赛跑。早年在海军陆战队服役，退役后又进入FBI。在枪炮火光中生活了多年之后，弗兰克不愿再整日收到死亡的威胁，家人整日为他担惊受怕。所以，他决定提前退休与妻儿享受平静的生活。可是，在最后的一次任务中，却因意外使一名无辜青年死亡。而这名青年的父亲却是坦帕市的大富商霍华德·桑特（约翰·特拉沃塔 John Travolta 饰）。为了给儿子报仇，霍华德向黑市发出了对弗兰克一家的绞杀令。不过弗兰克却侥幸在这场浩劫中存活下来。为了
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A11-year-oldLacy,hermotherJanet,threepeoplewhocomeintotheirlivesoveronesummerin1991.
